Comienzo de la historia el 25 de febrero de 1968, el agente y capitán Alex Mason de la SAD/SOG es atado a una silla en una sala de interrogatorios. Sin saber él mismo de su paradero se lo bombardea de preguntas por sus captadores los cuales no están a la vista preguntando acerca de una estación de números. La mayoría de las misiones en el juego se presentan como flashblacks de Mason entre 1961 y 1968.
En 1961 Alex Mason acompañado del sargento Frank Woods y del suboficial jefe segundo Joseph Bowman ( dos amigos en común y compañeros de Mason) apoyados además por los grupos rebeldes cubano, intentan asesinar a Fidel Castro en Bahía de Cochinos, durante la invasión a Cuba, como parte de la Operación 40.
Mason aparentemente efectúa con éxito el asesinato, sin embargo, la extracción sale mal, y este debe permanecer en el punto de extracción para lograr que el avión escape. Luego de cubrir la extracción con éxito ,es capturado por el verdadero Castro tras haberle disparado a un doble. Debido a una alianza con la Unión Soviética , Castro entrega a Alex al general Nikita Dragovich. Mason permanece cautivo en un Gulag de Vorkutá durante dos años. Duranre su encarcelamiento, Mason se hace amigo de Viktor Reznov, un ex soldado del Ejército Rojo(personaje principal del World at War). Reznov cuenta a Alex de la identidad de los implicados en la tortura de Mason: Dragovich, Lev Kravchencko (su mano derecha) y Friendrich Steiner, un científico ex nazi, que desertó ala Unión Soviética. Los tres comparten una conexión con Reznov: en octubre de 1945 Reznov, Dragovich, Kravchenko y Dimitri Pretenko(personaje usado en el World at War y mejor amigo de Reznov) eran parte de una unidad enviada a localizar a Steiner, oculto con una unidad del Waffen-SS en el Círculo Polar Ártico. Durante la operación Reznov fue tracionado por Dragovich, que probó la creación de Steinter, un agente nervioso conocido como"NOVA-6",con Pretenko, asesinándolo.Contra todo pronóstico, Reznov se salvó de correr de la misma suerte cuando comandos británicos atacaron a los rusos. Durante la confusión, el destruye el "NOVA-6". No obstante, más tarde fue recreado por Stenier con la ayuda de Daniel Clarke, un científico Británico. Años después, y con Reznov ya aprisionado en Vorkutá, realizan una fuga a gran escala en esta misma logrando escapar Mason, sin el mismo resultado Reznov, a quien Alex no le vuelve a ver.
Un mes más tarde de lo ocurrido, y luego de haberse reunido con el presidente John F. Kennedy, éste autorizza al grupo de Mason el asesinato de Dragovich. Posteriormente, en noviembre de 1963, Mason, Woods, Bowman y Grigori Weaver éste último , siendo un doble agente que ayuda ala CIA son enviados alCosmódromo de Baikonur en la República Socialista Soviética de Kazajistán para interrumpir el programa espacial soviético y eliminar miembros del programa soviético conocido como <ASCENSIÓN> nazis a quienes se les había dado asilo en Rusia a cambio de sus conocimientos. En el inicio de la operación, Weaver es descubierto y capturado, y Alex ve Kravchenko torturándole y sancándole el ojo izquierdo, sin embargo, Mason y su equipo lo rescatan después, mienstras destruyen el cohete SOYUZ.
Durante esta misión Dragovich elude el asesinato lo que provocó que Mason lo buscara durante los próximos cinco años. Posteriormente ya en 1968, el MACV-SOG se estableció en Vietnam para investigar la presencia soviética. Después de la defensa de Khe Sanh, el SOG en entra en la ciudad de Hue durante la ofensiva del Tet para recuperar un dossier con información sobre Dragovich proveniente un desertor ruso.El equipo recupera el expediente, mientras que Alex se encuentra con Reznov, quien se revela como el desertor. EL SOG entonces penetra en Laos para recuperar un cargamento de Nova-6 de un avión soviético derribado en dicho país.En el lugar de accidente el grupo intenta acabar con los soldados del Viet Cong y Spetsnaz no obstante son capturados. Después de esto, Mason y Reznov logran escapar, pero antes Bowman es ejecutado y Woods queda gravemente herido tras sufrir, luego de una pelea con Lravchenko la explosión de granadas que este ultimo accionó como ultima medida para asesinar a los dos soldados estadounidenses.Mientras tanto Hudson y Weaver interrogan al Dr Daniel Clarke ingeniero que estabilizó los complementos volátiles para el NOVA-6 en Kowloon. Clarke identifica a Steiner como parte de la conspiración y revela la ubicación de una instalación oculta en el monte Yamatau: esto antes de ser asesinado por los hombres de Dragovich. Hudson y Weaver se dirigen de inmediato al monte Yamantau para destruir las instalaciones y detener a Steiner. Durante la misión , Hudson recibe un transmisión programada de Steiner Solicitando reunirse con él en la isla Renacimiento en el mar de Aral para aprender a detener una emisora de números que envía instrucciones a agentes durmientes para liberar el NOVA-6 en múltiples ciudades estadounidenses. Mason y Reznov, contra todo pronóstico, van hacia la isla para asesinar a Steiner. En el presente, Mason está convencido de que Reznov ejecutó a Steiner pero Hudson había sido testigo de ver a Mason llevar a cabo el asesinato.En éste punto, Hudson y Weaver se revelan como los interrogadores de Mason. Hudson se da cuenta de que Dragovich le lavó el cerebro para comprender la emisión de los números, convirtiéndose en un agente soviético durmiente. De igual forma, se revela que el verdadero Reznov murió durante el escape de Vorkutá y que las visiones sobre éste son el resultado de un trastorno de identidad disociativo causado por el traumático programa de lavado de cerebro. Reznov de hecho reprogramó a Mason para asesinar a Dragovich, Kravchencko y Steiner en lugar del presidente Kennedy justo antes de la fuga en Vorkutá. Hudson pide a Mason interpretar por última vez los números lo cual le impulsa a recordar la ubicación del barco de carga Rusalka en el Golfo De México.
Al amanecer de un día de febrero de 1968 el equipo lanza un asalto al Rusalka con Mason y Hudson entrando en la estación de emisión bajo el agua y protegida la nave. Confirmando que el barco es la estación de números, Hudson llama a la Marina de los Estados Unidos para destruir la nave y la base bajo el agua. Mason y Hudson finalmente encuentran a Dragovich en los niveles más bajos de la instalación y lo asesinan antes de la destrucción de la base, nadando posteriormente hacia la superficie. Ya arriba Weaver declara la victoria pero Alex no está seguro atormentantado por su última conversación con Dragovich. Por último tomas de archivo del presidente Kennedy antes de su asesinato se muestran en pantalla junto con la emisora y Alex narrando números aleatorios.
Después de un minuto de reproducción de las imágenes se puede notar a Mason entre la multitud y detrás de Kennedy así como las palabras finales de Dragovich que surgieren que Mason de todas formas y finalmente siguió su programación original de asesinato.